心脏起搏器临床试验设计考虑
心脏起搏器临床试验设计考虑
作者:南京西格玛医学部
什么是心脏起搏器
人工心脏起搏器是植入人体的电子设备,接替心脏的电传导系统的工作防止心率变慢。心脏起搏器只有手表的大小,重量约25克,包含一个由内存和电路组成的计算机及一个强大的电池。心脏起搏器与通过静脉进入心脏的电极导线连接,起搏器产生电脉冲,通过电极导线传输到心脏,刺激心肌,导致心脏收缩泵血。
结构组成
人工心脏起搏系统主要包括两部分:脉冲发生器和电极导线。常将脉冲发生器单独称为起搏器。起搏系统除了上述起搏功能外,尚具有将心脏自身心电活动回传至脉冲发生器的感知功能。
起搏器主要由电源(亦即电池,现在主要使用锂-碘电池)和电子线路过程,能产生和输出电脉冲。
电极导线是外有绝缘层包裹的导电金属线,其功能是将起搏器的电脉冲传递到心脏,并将心脏的腔内心电图传输到起搏器的感知线路。
起搏器的类型
1. 根据起搏心腔分为
①单腔起搏器:如AAI(R)、VV(R)等,起搏电极导线单独植入心房或心室;
②双腔起搏器:如DDD(R),起搏电极导线分别植入心房和心室;
③多腔起搏:如三腔(双心房单心室或单心房双心室)或四腔起搏(双心房+双心室),此时,起搏电极导线除常规植入右心房和右心室外,通常尚需通过心脏静脉植入电极导线分别起搏左心房和(或)左心室。
2. 根据起搏生理效应分为
①生理性起搏:即尽可能模拟窦房结及房室传导系统的生理功能,提供与静息及活动相适应的心率并保持房室同步,如AAIR和(或)DDDR;
②非生理性起搏:如VVI起搏器,只是保证心室按需起搏,而房室电机械活动不同步。实际上,起搏治疗都不可能是完全生理的。故严格地说,所有的心脏起搏器都是非生理性的。
3. 根据是否具有频率适应功能分为 ①频率适应性起搏器:如常用的AAIR、VVIR和DDDR;②非频率适应性起搏器:如常用的AAI、VVI和DDD。
起搏模式
单腔起搏
1、AAI模式 此模式的工作方式为心房起搏、心房感知,感知心房自身电活动后抑制起搏器脉冲的发放。在本模式下,心室信号不被感知。
2、VVI模式 此模式的工作方式为心室起搏、心室感知,感知心室自身电活动后抑制起搏器脉冲的发放,又称R波抑制型心室起搏或心室按需型起搏。在本模式下,心房信号不被感知。VVI仅当“需要”时才发出脉冲起搏心室,起搏产生的心律实际上是一种逸搏心律。
3、其他单腔起搏模式
(1) AOO、VOO模式:为非同步起搏模式,又称为固定频率起搏。心房、心室只有起搏而无感知功能。起搏器以固定频率(非同步)定期发放脉冲刺激心房(AOO)或心室(VOO),脉冲的发放与自身心率快慢无关。
(2) ATT、VTT模式:为心房、心室触发型起搏模式。心房、心室均具有起搏和感知功能,但感知自身房、室电活动后的反应方式为触发(T)心房、心室脉冲的发放(而非抑制)。弊端为耗电。也不作为单独的起搏器模式应用。
双腔起搏
1、DDD模式 又称房室全能型起搏,是具有房室双腔顺序起搏、心房心室双重感知、触发和抑制双重反应的生理性起搏模式。
2、VDD模式 又称心房同步心室抑制型起搏器。心房、心室均具有感知功能,但只有心室具有起搏功能。在整个VDD起搏系统中,P波的正确感知是其正常工作的关键。
3、DDI模式 心房、心室均具有感知和起搏功能,P波感知后抑制心房起搏(与DDD相似),但不触发房室间期,即不出现心室跟踪。如患者有正常的房室传导,基本类似AAI;如患者存在房室传导阻滞,则在心房起搏时可房室同步,而在心房感知时房室则不能同步。因此自身心房活动后的房室延迟时间长短不一。该起搏模式的特点为心房起搏时能房室同步,而心房感知时房室不能同步。它不作为一个单独的起搏模式而仅作为DDD(R)发生模式转换后的工作方式。
起搏器的自动化功能和频率适应性起搏
起搏器的自动化功能
起搏器植入后可自动定期记录、搜索患者心律和起搏器工作状态,然后将这些大数据综合、归纳、分析,做出判断后自动调整起搏参数以适应患者的需要,不再需要人为进行干预。当然,这些自动化功能也需要进行人工随访以确定其工作方式的正确性。
目前常用起搏器的自动化功能包括:起搏模式自动转换、房室延迟自动调整、自动模式转换、抗起搏器介导性心动过速功能、感知灵敏度自动调节、起搏频率的自动调节、起搏输出电压自动调整等。
频率适应性起搏
在极量或次极量运动时,心排血量的增加主要依靠心率的增加,尤其是老年人或心功能不全的患者(心脏收缩功能储备下降)。频率适应性起搏器可通过感知体动、血pH值判断机体对心排血量的需要而自动调节起搏频率,相应增减起搏频率,从而改善心脏变时功能不全患者的运动耐量。
频率适应起搏适应证主要为心脏变时功能不全。一般认为,运动后自身心率不能增加,或者增加不明显,不能达到最大年龄预测心率(最大心率=220-年龄)的85%定义为变时功能不全(运动时最快心率《120bpm为轻度变时功能不全,《100bpm为重度变时功能不全)。
窦房结变时功能不全和慢性心房颤动合并明显缓慢的心室率是频率适应性起搏的主要适应证。但心率加快后心悸等症状加重,或诱发心衰、心绞痛症状加重者,不宜应用频率自适应起搏器。
起搏器植入
起搏器植入手术是微创手术,不需要开胸,通过穿刺静脉,在X影像下将电极导线的一端植入到心腔里,另一端连接起搏器,起搏器埋置在锁骨下的前胸部。通常起搏器植入手术需要1-2个小时。
临时心脏起搏
有经皮起搏、经食管起搏、经胸壁穿刺起搏、开胸心外膜起搏和经静脉起搏等5种方法。目前多选择后者。
通常选用股静脉、锁骨下静脉或颈内静脉穿刺送入临时起搏电极导线。发生电极导线移位的情况较永久心脏起搏常见。应加强术后心电监护,包括早期的起搏阈值升高、感知灵敏度改变及电极导线脱位等,尤其是起搏器依赖者。另外,由于电极导线通过穿刺点与外界相通,因此要注意局部清洁,避免感染,尤其是放置时间较长者。另外,经股静脉临时起搏后患者应保持平卧位,静脉穿刺侧下肢制动。
永久心脏起搏
目前绝大多数使用心内膜电极导线。技术要点包括静脉选择、导线电极固定和起搏器的埋置。
1. 静脉选择 通常可供电极导线插入的静脉有:浅静脉有头静脉、颈外静脉,深静脉有锁骨下静脉、腋静脉颈内静脉。通常多首选习惯用手对侧的头静脉或锁骨下静脉,如不成功,再选择颈内或颈外静脉。
2. 电极导线的放置 根据需要将电极导线放置到所需要起搏的心腔,一般采用被动固定,也可采用主动固定电极导线。
3. 起搏器的埋置 起搏器一般均埋于电极导线同侧的胸部皮下。将电极导线与脉冲发生器相连,把多余的导线近肌肉面、起搏器近皮肤放入皮下袋。
简而言之,方法是,将电极导线从手臂或锁骨下方的静脉插入,在X线透视下,将其插入预定的心腔起搏位置,固定并检测。然后在胸部埋入与电极导线相连接的起搏器,缝合皮肤,手术即可完成。
临床试验方案
1. 患者要求
应当选择预期能够从该研究获得而受益和身体情况能够证明设备有效性的病人。选择的病人应当在心理学上是稳定的、具有合作精神,并有接受随访条件,有合理地寿命预期以便能够实现设备的临床评价。
2. 试验人员:
临床试验人员必须是符合《医疗器械临床试验规定》第五章要求的人员。试验人员应经过培训并具有心血管疾病治疗经验。对于具有特殊功能/性能的设备,应当由经过训练具有该项专长的医师作为研究人员。
3. 临床方案设计
⑴ 临床方案应当清楚,应当包括所有的植入前和植入后试验,应当包括随访的方法。方案必须表明研究数据将如何以完全符合特定研究目的的形式被组织起来,包括对安全性和有效性的合理地保障性说明。
⑵ 对频率应答式的心脏起博器,必须证明起搏频率随着传感器信号能合理地改变。可进行运动试验,如脚踏车试验,对传感器开/关特性进行试
⑶ 配合起搏器使用的电极导线和程控仪必须是已经经过验证或测试符合试验要求的。如对新起搏器无法获得批准过的电极,则试验时应考虑未经批准的电极导管对试验结果的影响。
⑷ 临床方案内容
l 试验病例的入选标准和排除标准
l 样本量计算
l 评价观察指标:主要指标、次要指标
l 临床试验持续时间:植入后临床随访至少6个月
l 临床数据的评价方法和统计处理方法
l 研究终点:包括安全性终点、有效性终点
l 副作用预测及应当采取的措施
l 在起搏器植入后,制造商需要至少在1、3、6、12(可选)个月进行随访观察。要对所有安全性和有效性问题进行研究。随访期间收集的数据将成为研究数据的一部分。应当使用记录表格记录有关数据,包括发生的环境和发生的原因。
4. 临床数据记录要求:
至少应当记录和报告下面数据。这些数据多数应包括植入、随访和解释表格。必须对设备之间、分组之间、对照之间或治疗成功与治疗失败数据的比较进行分析,采用恰当的统计学方法。
⑴ 试验说明:
患者人群的年龄、性别、适应症、相关情况、症状、合并用药情况、植入时间等因素。必须提供临床试验人员的姓名、职务、职称及其完成的植入量的清单。
⑵ 植入情况,要求记录说明下面的数据:
l 配合起搏器使用的电极:要对电极进行描述,包括种类、型号、尺寸、材料、基本结构等
l 说明患者是首次使用还是更换起搏器
l 技术参数:包括起搏阈值、振幅、频率、电阻等
l 编程参数:
l 遥测数据:
l 专项试验结果:例如快速型心律失常诱导和终止数据。对起搏器特殊功能的试验结果等。
⑶ 随访数据:
l 对参数的重新编程
l 所有不良事件、并发症和观察的总结性说明
l 病人情况的所有变化,例如症状、治疗药物、心律失常和训练时间
l 对植入脉冲发生器的情况解释,包括设备失效、修正方法、死亡(死亡的所有情况应尽可能详细的说明,并分析与设备的关系)。
l 坚持按照随访时间安排完成随访
l 抗快速型心律失常设备成功和失败的次数,失败与年龄、性别和适应症的关系
l 特殊研究的结果,例如逆向传导、体位效应、心律不齐的控制、霍尔德监视训练试验或特殊的程序设计。
(三)临床试验报告
临床试验报告中需要包括以下内容:
l 试验基本完成情况:包括患者的年龄、性别、适应症、、症状、合并用药情况、植入时间、入组、失访、完成人数等因素,并进行基线分析。记录配合使用的电极导线、程控仪的数据。
l 临床试验过程的说明
l 临床试验数据统计
l 临床试验统计分析结果:疗效分析、安全性分析、脱落病例分析等
l 并发症和不良事件的分析
l 临床试验结论