创新医疗器械临床试设计案例-EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、HER2 基因突变 检测试剂盒(可逆末端终止测序法)
产品名称:EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、HER2 基因突变 检测试剂盒(可逆末端终止测序法)
企业名称:南京世和医疗器械有限公司
医院数量:3家
临床试验描述:
(一)与已上市试剂或金标准方法的比较研究申请人在中国医学科学院附属肿瘤医院、南京医科大学 第一附属医院(江苏省人民医院)、首都医科大学附属北京胸科医院共 3 家机构完成了本项研究。采用考核试剂与已上市产品或金标准方法比较研究试验的方法,验证本品的临床 性能。入组样本为 960 例非小细胞肺癌样本和 46 例良性组 织干扰样本,共计 1006 例有效样本。样本类型为石蜡包埋 组织。对比方法选择已上市产品或金标准方法:EGFR 基因 18-21 外显子突变检测试剂盒(荧光 PCR 法)(注册证号: 国械注准 20163401512)、抗 ALK(D5F3)兔单克隆抗体试 剂(注册证号:国食药监械(进)字 2014 第 3403115 号)、人 BRAF 基因突变检测试剂盒(荧光 PCR 法)(注册证号: 国食药监械(准)字 2014 第 3401045 号)、人 KRAS 基因突 变检测试剂盒(荧光 PCR 法)(注册证号:国食药监械(准) 字 2013 第 3400175 号)、Vysis LSI ROS1 (Cen) SpectrumGreen Probe(Abbott Laboratories)荧光原位杂交、HER2 基因 20 外显子 Sanger 测序。考核试剂与对比方法结果不一致的样 本,采用 Sanger 测序进行序列测定。 本临床试验共检测出 716 例基因变异阳性样本,阳性率 为 71.17%(其中 56 例含有大于 1 种基因变异,占阳性样本 数的 7.82%),包括 EGFR 基因中 203 例 19 外显子缺失突变 14/24 阳性、192 例 L858R 突变阳性、41 例 T790M 突变阳性、47 例 G719 位点突变阳性及 29 例 L861Q 突变阳性;ALK 基因 中 57 例 ALK 基因融合阳性;ROS1 基因中 29 例 ROS1 基因 融合阳性;BRAF 基因中 25 例 V600E 突变阳性;KRAS 基 因中 97 例 G12 位点突变阳性及 20 例 G13 位点突变阳性; HER2 基因中 32 例 20 外显子插入突变阳性。与对比方法的研究结果显示,考核试剂的定性检测结果 阳性符合率为 99.29%(95% CI 98.36%-99.70%),阴性符合 率为 95.32%(95% CI 92.30%-97.19%),总体符合率为 98.11% (95% CI 97.07%-98.79%),采用 Kappa 一致性检验进行统计 学分析,K 值为 0.94,显示考核试剂与对比方法具有很高一致性。 考核试剂与对比方法结果不一致的样本共 19 例,主要 分为两方面原因:(1)8 例为考核试剂检测范围超过对比方 法(2)11 例可能为不同检测方法间的差异,其中 3 例为考 核试剂检测 HER2 20 外显子插入阳性且突变比例已低于 Sanger 测序最低检测限;1 例为对比方法免疫组化检测 ALK 基因融合阳性但无法显示具体融合形式;余下 7 例经 Sanger 测序验证,6 例结果与考核试剂一致,1 例结果与对比方法一致。 (二)与伴随诊断试剂的比较研究 1. EGFR 基因与伴随诊断试剂的比较研究 15/24 申请人在中国医学科学院肿瘤医院及首都医科大学北 京胸科医院 2 家临床机构开展与已上市或已充分联合药物临 床评价的 EGFR 伴随诊断试剂的比较研究。针对 EGFR 基因 19 外显子缺失及 L858R 突变,已上市伴随诊断试剂选用 EGFR 基因突变检测试剂盒(等位基因特异扩增荧光 PCR 法) (国食药监械(进)字 2014 第 3403340 号);针对 EGFR 基 因 T790M 突变,选用 Cobas EGFR Mutation Test V2。 入组样本为比较研究(一)中已入组及部分新入组样本, 共入组 323 例 NSCLC FFPE 组织样本。研究结果显示,考核 试剂检测 EGFR 基因突变阳性 239 例,包含 19 外显子缺失 突变 124 例及 L858R 突变 115 例;其中 56 例同时检测到 T790M 突变。经统计分析,EGFR 基因 19 外显子缺失的阳 性符合率为 100.00%(95% CI 97.00%-100.00%),阴性符合率 为 100.00%(95% CI 98.13% -100.00%),总体符合率为 100.00%(95% CI 98.84%- 100.00%);L858R 突变的阳性符合 率为 100.00%(95% CI 96.77%-100.00%),阴性符合率为 100.00%(95% CI 98.21%-100.00%),总体符合率为 100.00% (95% CI 98.84%-100.00%);T790M 突变的阳性符合率为 100.00%(95% CI 93.58%-100.00%),阴性符合率为 100.00% (95% CI 98.60%-100.00%),总体符合率为 100.00%(95% CI 98.84%-100.00%)。考核试剂检测 EGFR 基因的阳性符合率为 100.00%(95% CI98.42%-100.00%),阴性符合率为 100.00% 16/24 (95% CI 95.77%-100.00%),总体符合率为 100.00%(95% CI 98.84%-100.00%),采用 Kappa 一致性检验进行统计学分析, K 值为 1,显示二者具有很高一致性。 2. ALK 基因与伴随诊断试剂的比较研究 对中国医学科学院附属肿瘤医院、南京医科大学第一附 属医院(江苏省人民医院)、首都医科大学附属北京胸科医 院共 3 家机构的(一)比较研究中入组样本,均进行已上市 的免疫组化法伴随诊断试剂“抗 ALK(D5F3)兔单克隆抗 体试剂(国食药监械(进)字 2014 第 3403115 号)”的检测。 共检测 1006 例 NSCLC FFPE 组织样本。研究结果显示, 考核试剂检测 ALK 基因融合阳性 57 例,阳性符合率为 99.28%(95% CI 90.86%-99.70%),阴性符合率为 100.00% (95% CI 99.60%-100.00%),总体符合率为 99.90%(95% CI 99.44%-99.98%),采用 Kappa 一致性检验进行统计学分析, K 值为 0.99,显示二者具有很高一致性。1 例不一致样本为 考核试剂检测结果阴性,伴随诊断试剂阳性。 3. ROS1 基因与伴随诊断试剂的比较研究 在中国医学科学院肿瘤医院及首都医科大学北京胸科 医院 2 家临床机构开展。针对 ROS1 基因融合,选用已充分 联合药物临床评价的人类 ROS1 基因融合检测试剂盒(荧光 PCR 法)(国食药监械(准)字 2014 第 3401514 号)。 入组样本为(一)比较研究中已入组及部分新入组样本, 17/24 共入组 323 例 NSCLC FFPE 组织样本。研究结果显示,考核 试剂检测 ROS1 基因融合阳性 37 例,阳性符合率为 100.00% (95% CI 90.60%-100.00%),阴性符合率为 100.00%(95% CI 98.69%-100.00%),总体符合率为 100.00%(95% CI 98.84%- 100.00%),采用 Kappa 一致性检验进行统计学分析,K 值为 1,显示二者具有很高一致性。
(三)TKI 药物疗效相关的回顾性临床研究 申请人在“与伴随诊断试剂的比较研究”中已验证为相关 基因变异阳性的晚期 NSCLC 病例中,进行了相关靶向药物 治疗的回顾性疗效分析研究,共入组有效病例 118 例,其中 吉非替尼片 23 例、盐酸埃克替尼片 30 例、甲磺酸奥西替尼 片 20 例、克唑替尼胶囊 40 例、盐酸厄洛替尼片 5 例。 申请人对经伴随诊断试剂验证为 EGFR 基因 19 外显子 缺失或 L858R 突变阳性的病例中进行了吉非替尼片治疗的 回顾性疗效分析,纳入 23 例晚期 NSCLC 有效病例,其中 15 例临床评估部分缓解,7 例评估疾病稳定,1 例评估疾病 进展,临床用药客观缓解率为 65.22%(95% CI 44.89%- 81.19%)、疾病控制率为 95.65%(95% CI 79.01%-99.23%), 与既往药物临床试验客观缓解率范围基本相符。且受试者经考核试剂检测结果均为 EGFR 敏感突变(19 外显子缺失或 L858R)阳性,与临床既往分子检测结果一致。 申请人对经伴随诊断试剂验证为 EGFR 基因 19 外显子 18/24 缺失或 L858R 突变阳性的病例中进行了盐酸埃克替尼片治 疗的回顾性疗效分析,纳入 30 例晚期 NSCLC 有效病例,其 中 19 例临床评估部分缓解,10 例评估疾病稳定,1 例评估 疾病进展,临床用药客观缓解率为 63.33%(95% CI 45.51% -78.13%),疾病控制率为 96.67%(95% CI 83.33%- 99.41%),与既往药物临床试验客观缓解率范围基本相符。 且受试者经考核试剂检测结果均为 EGFR 敏感突变(19 外显 子缺失或 L858R)阳性,与临床既往分子检测结果一致。 申请人对经伴随诊断试剂验证为 EGFR 基因 T790M 突 变阳性的病例中进行了甲磺酸奥希替尼片治疗的回顾性疗 效分析,纳入 20 例晚期 NSCLC 有效病例,其中 14 例床评 估部分缓解,4 例评估疾病稳定,2 例评估疾病进展,临床 用药客观缓解率为 70.00%(95% CI 48.10%-85.45%),疾病 控制率为 90.00%(95% CI 69.90%-97.22%),与既往药物临 床试验客观缓解率范围基本相符。且受试者经考核试剂检测 结果均为 EGFR T790M 突变阳性,与临床既往分子检测结果 一致。 申请人对经伴随诊断试剂验证为 ALK 基因融合阳性的病例中进行了克唑替尼胶囊治疗的回顾性疗效分析,纳入 22 例晚期 NSCLC 有效病例,其中 16 例临床评估部分缓解,6 例评估疾病稳定,临床用药客观缓解率为 72.73%(95% CI 51.85%-86.85%),疾病控制率为 100.00%(95% CI 85.14% 19/24 -100.00%),与既往药物临床试验客观缓解率范围基本相 符。且受试者用药前样本经考核试剂检测结果均为 ALK 基 因融合阳性,与临床既往分子检测结果一致。 申请人对经伴随诊断试剂验证为 ROS1 基因融合阳性的 病例中进行了克唑替尼胶囊治疗的回顾性疗效分析,纳入 18 例晚期 NSCLC 有效病例,其中 13 例临床评估部分缓解,3 例评估疾病稳定,2 例评估疾病进展,客观缓解率为 72.22% (95% CI 49.13%-87.50%),疾病控制率为 88.89%(95% CI 67.20%-96.90%),与既往药物临床试验客观缓解率范围基 本相符。且受试者用药前样本经考核试剂检测结果均为 ROS1 基因融合阳性,与临床既往分子检测结果一致。 申请人对经伴随诊断试剂验证为 EGFR 基因 19 外显子 缺失或 L858R 突变阳性的病例中进行了盐酸厄洛替尼片治 疗的回顾性疗效分析,纳入 5 例晚期 NSCLC 有效病例,其 中 3 例临床评估部分缓解,2 例评估疾病稳定,临床用药客 观缓解率为 60.00%(95% CI 23.07%-88.24%),疾病控制率 为 100.00%(95%CI 56.56%-100.00%)。且受试者经考核试 剂检测结果均为 EGFR 敏感突变(19 外显子缺失或 L858R) 阳性,与临床既往分子检测结果一致。但因该部分有效样本 量未达到预期统计学要求,未能进行具有统计学意义的临床 研究分析,故本次临床研究中未明确盐酸厄洛替尼片与本产品伴随关系。 20/24 综上所述,该产品临床试验资料对产品的临床性能进行了较全面研究,临床试验符合要求
【关于我们】
南京西格玛医学技术股份有限公司,总部地处南京,业务覆盖全国。西格玛医学是一家专业从事医疗器械临床研究的创新型CRO,证券代码:873450,致力于为医疗器械提供临床试验专项服务、临床研究、方案撰写、统计分析、数据管理、临床监查、器械SMO、受试者招募、器械第三方稽查和器械注册申报的整体解决方案。
自2009年成立至今,先后更名为南京西格玛咨询中心,南京西格玛医药技术。多年评为江苏高新技术企业,江苏省医疗器械协会会员,通过ISO9001质量体系和多家国内外企业现场认证,和苏州大学,东南大学、南京医科大学成立联合工作站,已成功为遍布25个省份的国内外近千家客户提供专业技术服务,成功完成方案设计撰写、临床监查、数据管理、统计分析、稽查、注册申报等,并建立长期稳定的合作关系。涉及主要的30余个治疗领域,骨科、眼科、肾内科、护理部、整形外科、医疗美容、检验科、ICU、心内科,心外科,病理科、皮肤科等,与全国25个省份近千家医院开展合作,并在国内主要省市设立一站式服务,与全国80%的临床试验机构密切合作,拥有一支稳定并按照国内NMPA、国际标准(ICH-GCP)临床操作的专业团队,具有完整规范详细的标准操作规程(SOP),提供符合NMPA、FDA、EU MDR要求的试验及报告,成功完成NMPA医疗器械Ⅲ类产品临床试验1000余个。项目多次通过国家局、省局和外部审核和稽查。为更好服务和方便客户,我们在全国多个省市开设了上海南格分公司、北京、苏州、西安、长沙、广东等办事处。
【联系我们】
地址:江苏省南京市鼓楼区汉中路180号星汉大厦20楼AB座、CD座
电话:025-86210646
手机:同微信13585209568、13913960642
网址:http://www.sigma-stat.com/