创新医疗器械临床试设计案例-人类 EGFR 突变基因检测试剂盒(多重荧光 PCR 法)
产品名称:人类 EGFR 突变基因检测试剂盒(多重荧光 PCR 法)
企业名称:厦门艾德生物医药科技股份有限公司
医院数量:6家
临床试验描述:
(一) 一致性临床研究
申请人在复旦大学附属中山医院、云南省肿瘤医院(昆明医科 大学第三附属医院)、温州医科大学附属第一医院、上海市胸科医院、 北京协和医院和首都医科大学附属北京胸科医院共 6 家机构完成了 临床试验。采用考核试剂与已上市产品对临床样本进行比较研究试 验的方法验证本产品的临床性能。入组样本为晚期(IIIB-IV 期)肺 腺癌和少量非肺腺癌、肺腺癌 IA-IIIA 期的血浆样本,共计 1069 例。 对比试剂选择已上市同类产品人类 EGFR 基因突变检测试剂盒(荧 光 PCR法)(注册证号:国械注准 20143402001)。考核试剂与对比 试剂检测结果不一致的样本或两种试剂检测均为阳性且不能具体分型的样本,采用高通量测序方法(NGS)进行序列测定。 本临床试验共检测出 373 例突变阳性样本,阳性率为 34.89%, 包括 168 例 19del 突变阳性、168 例 L858R 突变阳性、69 例 T790M 突变阳性、11 例 20-ins 突变阳性、14 例 G719X 突变阳性、13 例 S768I 突变阳性、8 例 L861Q 突变阳性。 与对比试剂的比较研究结果显示,二者阳性符合率为 97.35%, 阴性符合率为 89.7%,总符合率为 91.86%。采用 kappa 检验方法进 行统计学分析,Kappa=0.81,显示二者具有较好的检测一致性。 在 1069 例样本中,两种试剂检测结果不一致或不完全一致的样 本共 122 例,68 例样本 NGS 方法的验证结果与考核试剂检测结果 14 / 18 一致,42 例样本 NGS 方法的验证结果与对比试剂检测结果一致, 12 例与两种方法检测结果均不一致。 申请人对 1041 例肺腺癌样本按照不同治疗疗程分为初治、复 发、TKI 耐药复发组,对各种突变的组间差异进行比较,19-del 突变 在酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药复发组检出率最高,与其他两组有显著差异;L858R 突变在 TKI 耐药复发组检出率最高,其次是初治 组,三组之间有显著性差异;T790M 突变在 TKI 耐药复发组检出率 显著高于其他组;其他突变在各组中的检出率无显著差异。
(二)组织与血液样本的配对研究统计温州医科大学附属第一医院 229 例入组样本的组织 EGFR 检测结果,其中有 203 例组织与血浆样本为同一时期采集,采用考核试剂检测血浆样本,与同一受试者既往组织检测结果(人类 EGFR 基因突变检测试剂盒(荧光 PCR 法)国械注准 20143402001)进行对比,结果表明考核试剂血浆检测结果与组织样本检测结果阳性符 合率 65.55%,与已往文献所述的结果相符。
(三)EGFR-TKI 药物疗效相关的临床研究
1.甲磺酸奥希替尼片(泰瑞沙)药效相关研究 AURA17 研究是一项开放性、单臂药物临床研究,旨在评估甲 磺酸奥希替尼片(泰瑞沙)在亚太地区确诊为局部晚期或转移性 NSCLC(IIIB-IV 期)、既往接受已批准 EGFR-TKI 药物治疗后出现 疾病进展、EGFR T790M 突变阳性患者的安全性和疗效。此临床研 究中,合计 306 名(255 例来自中国)初步符合入组条件的受试者 15 / 18 参与筛选。其中 277 名受试者能提供足够的组织样本,且经中心实 验室检测确认,其中 183 名受试者组织样本检测出 EGFR T790M 突 变阳性。这 183 名受试者后续均接受甲磺酸奥希替尼片(泰瑞沙) 治疗。在这 183 名受试者中,有 168 名受试者能提供同时期血浆样 本,该产品在这 168 例血浆样本中共检测出 82 例 T790M 突变阳性。 其中有 77 名受试者服用甲磺酸奥希替尼片(泰瑞沙)后可评价疗效, 评价结果为 49 例病情得到缓解,客观反应率为 63.6%(95% CI:52, 74)。 同时,申请人进行了接受甲磺酸奥希替尼片(泰瑞沙)治疗的 回顾性临床试验研究,此产品在首都医科大学附属北京胸科医院、 温州医科大学附属第一医院、云南省肿瘤医院 3 家临床机构共检测出 7 名受试者血浆样本检测结果 T790M 突变阳性,受试者均为经已 批准 EGFR-TKI 药物治疗后复发进展的晚期非小细胞肺癌患者。这 7 名受试者后续服用甲磺酸奥希替尼片(泰瑞沙)后,5 例病情得到缓解,2 例病
情稳定,客观反应率为 71.43%,疾病控制率为 100%。 上述研究表明,此产品可以用于帮助 NSCLC 患者选择甲磺酸 奥希替尼片(泰瑞沙)的肿瘤靶向治疗方式。 2.盐酸埃克替尼片(凯美纳)药效相关研究 申请人进行了接受盐酸埃克替尼片(凯美纳)治疗的回顾性临 床试验研究,本产品在首都医科大学附属北京胸科医院、温州医科 大学附属第一医院、云南省肿瘤医院 3 家临床机构共检测出 48 例晚 16 / 18 期非小细胞肺癌受试者血浆样本 EGFR 敏感突变阳性。这 48 名受试 者后续服用盐酸埃克替尼片(凯美纳)后,29 例病情得到缓解,18 例病情稳定,1 例病情进展,客观反应率为 60.42%,疾病控制率为 97.92%。 这项研究表明,此产品可以用于帮助 NSCLC 患者选择盐酸埃克替尼片(凯美纳)的肿瘤靶向治疗方式。
3.其它 EGFR-TKI 药效相关研究申请人进行了接受其它 EGFR-TKI 治疗的回顾性临床试验研究,该产品在首都医科大学附属北京胸科医院、温州医科大学附属第一医院、云南省肿瘤医院 3 家中心共检测出 29 例晚期非小细胞肺癌受试者血浆样本 EGFR 敏感突变阳性。其中 27 名受试者后续服用吉非替尼(易瑞沙),2 名受试者后续服用盐酸厄洛替尼片(特罗 凯)后,19 例病情得到缓解,9 例病情稳定,1 例病情进展,客观反应率为 65.52%,疾病控制率为 96.55%。
但因该部分其它EGFR-TKI 有效样本量未达到预期统计学要求,未能进行具有统计学意义的临床研究,故本次临床研究中未明确其他 EGFR-TKI与本产品伴随关系。 综上所述,该产品临床试验资料对产品的临床性能进行了全面研究,临床试验符合要求。
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