创新医疗器械临床试设计案例-经导管人工肺动脉瓣膜系统
产品名称:经导管人工肺动脉瓣膜系统
企业名称:杭州启明医疗器械股份有限公司
临床试验描述:申报产品采用临床试验路径进行临床评价,提交了1项境外临床 试验和1项境内临床试验。 (一)境外临床试验境外临床试验在10家临床试验机构开展,为前瞻性、多中心、 单组目标值临床试验设计,试验目的为评估申报产品用于治疗因先 天性心脏病接受过外科手术修复右心室流出道后有严重的肺动脉瓣 返流(伴或未伴RVOT狭窄),有自体右心室流出道的患者的安全性 和性能。临床试验计划入组80例受试者,实际入组83例(SS集), 实际植入79例(FAS集),完成1年随访69例。 1. 试验方案 主要安全性评价指标包括术后12个月瓣膜或手术相关的死亡、 或再次(外科或植入)手术的发生率、术后1个月主要心脑血管不良 事件(MACCE)。主要有效性评价指标包括瓣膜成功释放和植入、血 流动力学表现(术后30天超声心动图(TTE)测量平均跨瓣压差)、 随访期间(术后30天、6个月、12个月、2年、3年)肺动脉返流改善 或消失、结构性瓣膜衰败情况(包括支架断裂、瓣叶活动降低、瓣 叶增厚和钙化)。次要安全性评价指标:随访期间特定事件(器械 移位/栓塞,瓣膜血栓形成、血栓栓塞、出血、瓣周漏、心内膜炎、 非结构性功能障碍、取出、溶血、心律失常)的发生率及所有其他 严重不良事件发生率,次要有效性评价指标:瓣膜功能改善情况 (术后1个月经胸超声心动图TTE和术后6个月MRI测量肺动脉瓣返流 减少至轻度或以下)。 2. 试验结果 主要安全性评价指标:植入后12个月评估的69名患者中,无死 亡或再次手术情况。术后1个月主要心脑血管不良事件(MACCE)在 FAS集79名患者中,有1名发生MACCE,发生率为1.3%(95%置信区间 [0.2%,8.7%]),低于假设的5.5%,95%置信区间上限低于设定的目 标值16%。 主要有效性评价指标:瓣膜成功释放和植入的成功率为100%, 血 流 动 力 学 表 现 为 71 名 受 试 者 术 后 1 个 月 平 均 跨 瓣 压 差 为 10.48±9.06mmHg,与基线平均跨瓣压差13.32±9.81mmHg相比无统计 学差异。随访期间肺动脉返流改善或消失:筛选期评估的77名受试 者,13名(16.9%)有中度返流,64名(83.1%)有重度返流。植入 12个月后评估的69名受试者,33名(47.8%)无返流,27名(39.1%) 为轻微返流,9名(13.0%)为轻度返流,受试者均表现出返流改善。 术后6个月出现13例器械退化,包括11例I型瓣膜支架断裂(定义为 ≥1个菱形格筋条断裂,支架完整性保持),2例瓣膜支架折叠。 次要安全性评价指标:截止2019年底发生92例不良事件,35例 与器械相关,发生14例严重不良事件,其中5例与器械相关,包括胸 膜炎胸痛、瓣膜血栓形成(2例)、广泛复杂性心动过速、发热。次要有效性评价指标瓣膜功能改善情况:植入1个月后通过TEE 测量所有79名受试者均未出现轻度以上肺动脉返流,其中47名 (59.5%)无返流,29名(36.7%)为轻微返流,3名(3.8%)为轻度 返流。 (二)境内临床试验 境内临床试验在6家临床试验机构开展,为前瞻性、多中心、单 组目标值临床试验设计,研究目的为评价申报产品用于右室流出道狭窄的先天性心脏病心脏外科纠治术后并发严重肺动脉瓣反流患者 中的可行性、安全性和有效性。临床试验计划入组44例受试者,实 际入组55例,FAS集55例,PPS集44例,SS集55例。 1. 试验方案 主要评价指标为术后6个月随访右心室反向重塑及右心室功能改 善率,定义为6个月随访时通过CMR测量右心室舒张末期容积指数在 正常范围内,即RVEDVI≤108mL/m2。可行性终点为急性手术取得成功 (以血管造影术和创伤性血流动力学评估装置放置和功能稳定)。 安全性终点为术后48小时内发生手术相关的临床事件(死亡、严重 心律失常、心包填塞、紧急或急症变化以致手术右室流出道、肺动 脉穿孔破裂、心源性休克、心内膜炎)或使用肝素/阿司匹林(出血 事件),术后1年、2年、3年、4年和5年发生的所有死亡事件(心源 性死亡、非心源性死亡和其他原因导致的死亡)和卒中发生率。次 要研究终点为包括术前、术后1年和术后5年随访时的影像学和临床 参数变化:CMR参数:校正右室容积、RV EF、PR严重程度,超声心动 图测量参数:二维图像人工肺动脉瓣位置集Doppler血流动力学测定 RVOT和PV血流速度V、跨瓣压差,MAX PG,Mean PG,PR严重程度,功 能状态(NYHA心功能分级)。性能终点:将瓣膜装载至输送系统, 经输送系统送至肺动脉瓣,准确释放肺动脉瓣,完整回撤输送系统。 出院时手术成功率:出院时人工肺动脉瓣功能正常,且无主要不良 事件(MAE),肺动脉瓣功能正常,定义为术后24小时或出院时(任 何一个先到达的时间点)心电图、经胸超声心动图、X线胸片显示经皮介入人工心脏瓣膜的位置以及功能正常。 2. 试验结果 主要评价指标:FAS集术后6个月随访右心室反向重塑及右心室 功能改善率为98.0%,将终点事件缺失按最差法结转,改善率为89.1% (95%置信区间[77.8%,95.9%])。PPS集术后6个月随访右心室反向 重塑及右心室功能改善率为97.7%(95%置信区间[77.8%,95.9%]), 均大于假设的60%,95%置信区间下限均大于设定目标值37%。 次要评价指标:受试者CMR参数校正右室容积舒张末期容积指数 术后6个月相较术前平均下降53.56±17.00mL/m2,右室舒张末期容积 指数平均下降39±11%,术后12个月受试者肺动脉平均跨瓣压差相较 术前下降2.75±6.20mmHg,术后12个月受试者肺动脉最大跨瓣压差相 较竖线下降 4.60±16.01mm 。 RVEF 术 后 6 个月相较术前平均下降 3.86±14.87%。术后12个月随访时,受试者肺动脉瓣返流严重程度较 术前的中到重度返流有不同程度改善,无中度以上返流,大部分 (90.6%)受试者纽约心功能分级(NYHA)相较术前明显改善。可行 性终点:急性手术取得成功率为92.7%。出院时手术成功率为87.3%。 器械性能终点指标均为非常满意。 安全性终点:术后48小时1例(1.8%)受试者发生感染性心内膜 炎。术后48小时无死亡,严重心律失常,心包填塞,紧急或急症变 化以致手术右室流出道、肺动脉穿孔破裂、心源性休克、出血等事 件发生。术后1年随访时受试者全因死亡为2例(3.6%),均为心血 管源性死亡。1例与试验器械可能有关,与手术可能有关,1例与试验器械可能无关、与手术可能无关。术后12个月内,5例(9.3%)受 试者发生感染性心内膜炎,2例(3.6%)心律失常,1例(1.9%)受 试者出现栓塞,1例(1.9%)受试者出现严重出血,1例(1.9%)受 试者出现瓣膜移位,1例(1.9%)受试者出现严重血管并发症。46例 受试者发生不良事件179例次,13例受试者发生严重不良事件18例次, 8例受试者发生严重不良反应11例次,未出现瓣膜支架断裂。 (三)其他临床安全效性证据 申请人提供了申报产品临床试验结果与外科治疗手段、Harmony、 Melody等同类产品的对比,进一步论证申报产品的临床安全有效性 和临床使用受益大于风险;境内临床试验未出现瓣膜支架断裂,境 外临床试验出现11例瓣膜支架断裂,均为轻度(I型)支架,申请人 分析断裂原因为境外临床试验肺动脉瓣膜选型偏大导致,断裂主要 发生在支架近段特别是RVOT段(流入端的位置),RVOT位置肌肉发 达,加之瓣膜选型偏大,反复不断的高强度肌肉收缩造成支架断裂。 申请人针对产品支架断裂对患者的影响进行分析,结果显示对左室 射血分数、右室流出道平均压差、平均肺动脉瓣跨瓣压差、肺动脉 收缩压等瓣膜血流动力学未产生不良影响,并与同类产品Harmony、 Melody的支架断裂发生率进行对比,同时申请人在说明书中根据境 内外临床试验的研究情况明确产品术前选择尺寸方法等内容,并计 划在上市后临床随访中进一步对支架断裂风险或结构缺陷进行亚组 研究。
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