创新医疗器械临床试设计案例-人 EGFR/KRAS/BRAF/HER2/ALK/ROS1 基因突变检测试剂盒(半导体测序法)
产品名称:人 EGFR/KRAS/BRAF/HER2/ALK/ROS1 基因突变检测试剂盒(半导体测序法)
企业名称:厦门飞朔生物技术有限公司
医院数量:3家
临床试验描述:
(一)比较研究 申请人在福建医科大学附属协和医院、福建省肿瘤医院、沧 州市人民医院共 3 家临床试验机构完成了临床试验。采用考核试 — 14 — 剂与已上市产品对临床样本进行比较研究的方法,验证本产品的 临性能。入组样本为非小细胞肺癌样本 1267 例(主要是腺癌和 少部分鳞癌、腺鳞癌等),样本类型均为石蜡包埋组织。对比方 法选择已上市产品:OncomineTM Dx Target Test(注册证号:PMA P160045)。考核试剂与对比试剂检测结果不一致的样本采用 Sanger 测序方法进行序列测定。 本临床试验共检测出 748 例突变阳性样本,阳性率为 59.04%, 包括 EGFR 基因中 4 例 G719X 突变阳性、247 例 Exon19 Deletion 突变阳性、8 例 20-Ins 突变阳性、247 例 L858R 突变 阳性、9 例 L861Q 突变阳性、3 例 S768I 突变;15 例 EGFR 双突变; KRAS 基因中 19 例 G12D 突变阳性、51 例 G12C 突变阳性、23 例 G12V 突变阳性、4 例 G13C 突变阳性、3 例 G12A 突变阳性、1 例 G13D 突变阳性、1 例 G12R 突变阳性、1 例 G12S 突变阳性、2 例 Q61H 突变阳性、1 例 Q61L 突变阳性、1 例 Q12F 突变阳性;HER2 基因中18例A775_G776insYVMA突变阳性;BRAF基因中13例 V600E 突变阳性;ALK 基因中 51 例 ALK 基因重排(融合)阳性;ROS1 基 因中 17 例 ROS1 基因重排(融合)阳性;EGFR/KRAS 双突变 3 例; EGFR/ALK 双突变 4 例;EGFR/ROS1 双突变 1 例;ALK/KRAS 双突变 1 例。 与对比方法的研究结果显示,考核试剂的定性检测结果阳性 符合率为 99.85%(95%CI:99.16%~100%);阴性符合率 100%(95%CI: — 15 — 99.29%~100%),总符合率为 99.92%(95%CI:99.53%~100%), 采用 Kappa 进行统计学分析,Kappa 值为 0.9983>0.75,说明两种 方法具有很高的一致性。 在 1267 例样本中,两种方法检测结果不一致的样本共 89 例, 87 例样本 sanger 测序方法的检测结果与考核试剂检测结果一致, 1 例样本考核试剂
NGS 检出突变位点不在上报范围内,1 例样本 疑为在试验过程中某部分指标不符合考核试剂标准,引起两者检 测结果的不一致。 (二)伴随诊断比较研究 申请人在福建医科大学附属协和医院、福建省肿瘤医院、沧 州市人民医院进行考核试剂与伴随诊断试剂的比较研究。 1.EGFR 基因与已上市伴随诊断试剂盒的比较研究 EGFR 基 因 突 变 对 比 试 剂 采 用 Life Technologies Corporation 公司生产的 OncomineTM Dx Test 试剂盒。本次对比研 究共纳入 1267 例福尔马林固定石蜡包埋的非小细胞肺癌组织样 本。考核试剂共检出突变阳性 541 例。与对比试剂检测结果相比, 有 10 例检测结果不一致样本。 考核试剂与对比试剂定性检测 EGFR 基因的阳性符合率为 99.81%(95%CI:98.96%~100%),阴性符合率为 98.77%(95%CI: 97.69%~99.44%),总 符 合 率 为 99.21%(95%CI:98.55%~ 99.62%)。进行 Kappa 一致性检验,Kappa 值=0.9838>0.75,显示 — 16 — 二者具有很好的检测一致性。 考核试剂与对比试剂定性检测 19-Del的阳性符合率为 99.61% (95%CI:97.85%~99.99%),阴性符合率为 100%(95%CI:99.64%~ 100%),总符合率为 99.92%(95%CI:99.56%~100%); EGFR L858R 检测结果的阳性符合率为 100%(95%CI:98.59% ~ NGS 检出突变位点不在上报范围内,1 例样本 疑为在试验过程中某部分指标不符合考核试剂标准,引起两者检 测结果的不一致。 (二)伴随诊断比较研究 申请人在福建医科大学附属协和医院、福建省肿瘤医院、沧 州市人民医院进行考核试剂与伴随诊断试剂的比较研究。 1.EGFR 基因与已上市伴随诊断试剂盒的比较研究 EGFR 基 因 突 变 对 比 试 剂 采 用 Life Technologies Corporation 公司生产的 OncomineTM Dx Test 试剂盒。本次对比研 究共纳入 1267 例福尔马林固定石蜡包埋的非小细胞肺癌组织样 本。考核试剂共检出突变阳性 541 例。与对比试剂检测结果相比, 有 10 例检测结果不一致样本。 考核试剂与对比试剂定性检测 EGFR 基因的阳性符合率为 99.81%(95%CI:98.96%~100%),阴性符合率为 98.77%(95%CI: 97.69%~99.44%),总 符 合 率 为 99.21%(95%CI:98.55%~ 99.62%)。进行 Kappa 一致性检验,Kappa 值=0.9838>0.75,显示 — 16 — 二者具有很好的检测一致性。 考核试剂与对比试剂定性检测 19-Del的阳性符合率为 99.61% (95%CI:97.85%~99.99%),阴性符合率为 100%(95%CI:99.64%~ 100%),总符合率为 99.92%(95%CI:99.56%~100%); EGFR L858R 检测结果的阳性符合率为 100%(95%CI:98.59% ~ 比较研究 ROS1 基 因 突 变 对 比 试 剂 采 用 Life Technologies Corporation 公司生产的 OncomineTM Dx Test 试剂盒。本次对比研 究共纳入 1267 例福尔马林固定石蜡包埋的非小细胞肺癌组织样 本。考核试剂共检出突变阳性 18 例。 考核试剂与对比试剂定性检测 ROS1基因的阳性符合率为100% (95%CI:81.47%~100%),阴性符合率为 100%(95%CI:99.71%~ 100%),总符合率为 100%(95%CI:99.71%~100%)。进行 Kappa 一致性检验,Kappa 值为 1>0.75,显示二者具有很好的检测一致 性。 (三)TKI 药物疗效相关的回顾性临床研究 基于上述两项临床研究结果,为进一步验证该产品伴随诊断 性能,申请人在福建医科大学附属协和医院、福建省肿瘤医院、 沧州市人民医院共 3 家临床试验机构进行了靶向药物疗效相关的 回顾性临床研究,共入组有效病例 74 例。其中,吉非替尼片 37 例、盐酸埃克替尼片 16 例、克唑替尼胶囊 19 例、盐酸厄洛替尼 片 2 例。 1.吉非替尼片(易瑞沙)药效相关研究 申请人对部分经考核试剂检测为 EGFR 敏感突变阳性样本的 — 18 — 患者进行了吉非替尼片(易瑞沙)治疗的回顾性疗效分析,纳入 37 例晚期非小细胞肺癌有效病例的石蜡包埋组织样本。受试者用 药前样本靶点检测结果显示为 EGFR 敏感突变阳性(21 号外显子 L858R 突变阳性或 19 号外显子缺失突变阳性),随后服用吉非 替尼片(易瑞沙)治疗,22 例临床评估部分缓解,14 例评估疾病 稳定,1 例评估为疾病进展,临床用药客观缓解率为 59.46%(95%CI: 42.10%~75.25%)、疾病控制率为 97.30%(95%CI:85.84%~ 99.93%),与既往药物临床试验客观缓解率范围基本相符。且受 试者用药前样本经考核试剂检测,结果均显示为 EGFR 敏感突变阳 性(L858R 突变阳性或 19 号外显子缺失突变阳性),与临床既往 分子检测结果一致。 2.盐酸埃克替尼片(凯美纳)药效相关研究 申请人对部分经考核试剂检测为 EGFR 敏感突变阳性样本的患 者进行了盐酸埃克替尼片(凯美纳)治疗的回顾性疗效分析,纳 入 16 例晚期非小细胞肺癌有效病例的石蜡包埋组织样本。受试者 用药前样本靶点检测结果显示为 EGFR 敏感突变阳性(21 号外显 子 L858R 突变阳性或 19 号外显子缺失突变阳性),随后服用盐 酸埃克替尼片(凯美纳)治疗,8 例临床评估部分缓解,6 例评估 疾病稳定,2 例临床评估为疾病进展,临床用药客观缓解率为 50% (95%CI:24.65%~75.35%)、疾病控制率为 87.50%(95%CI: 61.65%~98.45%),与既往药物临床试验客观缓解率范围基本相 — 19 — 符。且受试者用药前样本经考核试剂检测结果均显示为 EGFR
敏感 突变阳性(L858R 突变阳性或 19 号外显子缺失突变阳性),与临 床既往分子检测结果一致。 3.克唑替尼胶囊(赛可瑞)药效相关研究 申请人对部分经考核试剂检测为 ALK 重排(融合)阳性样本 的患者进行了克唑替尼胶囊(赛可瑞)治疗的回顾性疗效分析, 纳入 14 例晚期非小细胞肺癌有效病例的石蜡包埋组织样本。受试 者用药前样本靶点检测结果显示 14 例均为 ALK 基因重排(融合) 阳性,随后服用克唑替尼胶囊(赛可瑞)治疗,9 例临床评估部分 缓解,2 例评估疾病稳定,3 例评估 疾 病 进 展 ,临 床 用 药 客 观 缓 解 率 为 64.29% (95%CI:35.14%~87.24%)、疾病 控制率为 78.57%(95%CI:49.20%~95.34%),与既往药物临床 试验客观缓解率范围基本相符。且受试者用药前样本经考核试剂 检测结果均显示为 ALK 基因重排(融合)阳性,与临床既往分子 检测结果一致。 综上所述,该产品临床试验资料对产品的临床性能进行了较 全面研究,临床试验符合要求。
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