创新医疗器械临床试设计案例-PD-L1 检测试剂盒(免疫组织化学法)
产品名称:PD-L1 检测试剂盒(免疫组织化学法)
企业名称:美国丹科北美有限公司 Dako North
America, Inc.
医院数量:3家
临床试验描述:本产品为伴随诊断试剂,是 Dako 与 erck 共同开发的产 品。本次申请提交的临床试验,即为共同开发的临床试验包括 KEYNOTE-042 国际多中心临床试验及国内扩展临床试验。申请 人另外提供了中国境内完成的该试剂与 Ventana 公司生产的PD-L1 (SP263) 试剂的比较研究试验。以及国内病理医生读片 一致性研究。 1.KEYNOTE-042 KEYNOTE-042 是一项对帕博利珠单抗与含铂化疗进行比较 的 III 期、多中心、国际、随机、开放性、对照临床研究, 该研究在患有晚期/转移性 TPS ≥ 1% NSCLC 且不携带 EGFR 突 变或 ALK 变异的既往未接受过治疗的成人受试者中进行。在 随机化之前,按 ECOG PS 评分(0 与 1)、组织学(鳞状与非 鳞状)、入组研究中心的地理区域(东亚与非东亚)和 PD-L1 表 达(TPS ≥ 50% 与 TPS 1-49%)对受试者进行分层。受试者按 1: 1 的比例被随机化至接受帕博利珠单抗治疗或接受在随机化前 由研究者选择含铂化疗方案。 KEYNOTE-042 研究筛选了来自全球研究的总共 3428 例受试 者,3019 例具有可评估的 PD-L1 表达的肿瘤样本,1977 例 (65.5%)为 PD-L1 TPS≥1%。最终,共有 1275 例 TPS ≥ 1% 的受试者在全球研究中接受随机化,1274 例被纳入意向性治疗 (ITT)人群(一名在随机前死亡的受试者被错误随机)。 KEYNOTE-042 全球研究中(n=1274),TPS ≥50%人群(HR 0.69;95% CI 0.56-0.85;p=0.0003)帕博利珠单抗和化疗组 的中位 OS 分别为 20.0 和 12.2 个月。TPS ≥1%人群(HR — 23 — 0.81;95% CI 0.71-0.93;p=0.0018)中帕博利珠单抗和化疗 组的中位 OS 分别为 16.7 个月和 12.1 个月。帕博利珠单抗相对 于化疗显著改善了总生存期。 KEYNOTE-042 研究共筛选了 745 例中国受试者,其中 682 例具有可评估的 PD-L1 表达的肿瘤样本,395 例(57.9%)受试 者的 PD-L1 TPS ≥1%。中国受试者中 PD-L1 表达与世界其他地 区的受试者相似。最终,在KEYNOTE-042中,共有 262 例 TPS ≥ 1% 的 NSCLC 中国受试者(包括全球研究和扩展研究)接受 随机化,并被纳入所有疗效分析的数据集中。KEYNOTE-042 中 国扩展研究与全球研究的研究设计和研究实施一致。扩展研究 的目的是评价中国亚群与全球人群在疗效和安全性方面的一致 性。在 KEYNOTE-042 所有中国受试者的 TPS ≥50%人群和 TPS ≥1%人群中,帕博利珠单抗相对于化疗显著改善了总生存期, 该结果和全球数据保持一致。 2.比较研究试验: 申请人在中国医学科学院北京协和医院、中国医学科学院 肿瘤医院和复旦大学附属肿瘤医院,共入组 1053 例有效样本 (包括 NSCLC,其它癌旁组织和良性疾病或恶性肿瘤),与 Ventana 公司生产的 PD-Ll (SP263)试剂检测结果进行比较研究 试验,结果显示,阳性符合率为 99.20%,阴性符合率为89.71%,总符合率为 97.63%,Kappa 值为 0.9121。95%置信区 间为(0.8782,0.9461)。 同时对 749 例 NSCLC 样本,按照 TPS 1%进行分析,阳性符合率为97.38%,阴性符合率为90.39%,总 符合率 为 93.59% , Kappa 值 为 0.8718 , 95% 置 信 区 间 为 (0.8368,0.9068)。 3.国内病理医生读片一致性研究: 申请人通过对上述比较研究试验过程中,病理医生培训、 再次培训、环形比对试验和比较研究试验中部分样本的不同病 理医生读片数据,进行分析总结,形成国内病理医生读片一致 性分析报告。 3.1 病理医生培训:本次参与国内临床试验读片的病理医 生均按统一方案接受了规范化培训,使其能准确地对染色样本 进行评分。来自上述3家医院的 12名病理医生经过培训,对30 个不同病例进行评分,其中第 1 天,对 20 个 NSCLC 病例进行评 分。第 2 天,对 25 个病例进行评分(10 个新病例,15 个第 1 天已经评分后,第 2 天再次评分)。结果表明病理医生不论资 历深浅,观察员间和观察员内的评分结果具有良好的重现性 (≥85%的一致性)。 3.2 再次培训:由于最初的 8 名病理医生,距离培训时间 超过了三个月,临床试验前经过再次培训,以证明在培训和开始研究之间的时间内,病理医生保持了评分的熟练度。从最初 测试组选出 15 个的不同样本,重新评分。无论经验如何,8 名 病理医生均证实了具备对 PD-L1 染色评估和准确评分的能力。 对于 1%和 50%临界值,研究中心间和研究中心内评分的总体一 致率均为 98.3%,这表明中国病理医生之间的评分具有良好的 重现性。 3.3 环形比对试验:使用来自 3 家医院的 19 个不同 NSCLC 样本,涵盖 PD-L1 不同的 TPS 范围。3 家医院均对切片设盲,按 照产品说明书进行染色和读片。所有 3 家医院 1%和 50%临界值 的总体一致性分别为 100%和 98.2%。数据表明研究中心间具有 极好的重现性。 3.4 比较研究试验中不同病理医生对同一样本读片一致 性:试验过程中病理医生遇到难以评分的样本,由第二名病理 医生读片。来源于 3 家医院的 125 份样本分别在各自医院再次 读片,其中 51 例在 TPS 1%附近(TPS 0-10%),40 例在 TPS 50% 附近(TPS 40-60%)。3 家医院共 11 名病理医生对 125 例样本 读片,每个样本有 2 个病理医生的读片结果。数据基于最具挑 战性的样本(临界值附近的样本)上分析得出,对于 TPS 1%和 TPS 50%临界值,结果总体一致性分别为 95.2%和 98.4%,证实 了观察员间重现性良好。 综上所述,该产品临床试验资料对产品的临床性能进行了 较全面研究,临床试验符合要求。
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