西格玛医学洞见：软性亲水接触镜临床试验设计与操作执行
南京西格玛医学
1、软性亲水接触镜介绍
接触镜是一种贴服在角膜表面，用来矫正视力的镜片，在外观上不容易被发现，所以也叫做隐形眼镜。制造接触镜的材料主要分成两类，一类是硬性的，一类是软性的。
《软性接触镜临床验配使用共识（2013年）》指出，早期有软性隐形眼镜、软性角膜接触镜之称，现统一命名软性接触镜（soft contact lens，SCL）。软性接触镜就是由特殊材料制成的，质软，模拟眼角膜前表面形态，直接附着在角膜表面的泪液层上，并能与人眼生理相容，从而达到矫正视力、美容、治疗等目的的镜片。
软性角膜接触镜主要有以下三种：①聚甲基丙烯酸羟乙酯（PHEMA）；②HEMA（甲基丙烯酸羟乙酯）混合材料，以HEMA为基质，加入其他辅料的亲水性软镜材料；③非HEME材料，不含有HEME成分的亲水性软镜材料。
聚甲基丙烯酸羟乙酯是聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）的化学衍生物, 它的区别是极化羟基（OH），该基团是亲水的，含水量近似38%（W/W）。HEMA材料是最早用于角膜接触镜制作的亲水材料，由HEMA单体经交叉链接形成链，HEMA的主要优点为吸水性，含水量约38%，材料柔软，其缺点是透氧的局限性，弥补的措施是通过添加不同单体来增加材料的透氧性，由于所添加单体的不同，不同类型的HEMA材料所表现的许多特性也不一样，如含水量、透氧性或离子性等。
非HEMA材料的代表物有Crofilcon，Lidoficon和Atlafilcon。Croficon是甲基丙烯酸甲酯（MMA）和甘油丙烯酸酯的共聚物，与HEMA相比，Crofilcon有一个附加羟乙基基团，可配制成含水量为38.6%的材料。
软镜一般适用于不同类型的屈光不正的患者，但有泪膜角膜眼表疾患的患者要慎用，也可以用来治疗大泡性角膜炎的绷带镜和药物缓释镜。
2、软性亲水接触镜应用
- 保护眼表：将SCL作为眼表面的保护绷带，用于干眼、兔眼症、眼睑闭合不全、睑内翻、倒睫、春季卡他性结膜炎等。原则上采用日戴方式，戴镜时保持适度的活动度。用于复发性角膜上皮糜烂、丝状角膜炎、角膜手术后等，为防止对角膜上皮的机械性刺激，可采用EW戴镜方式。
- 缓解疼痛，消除水肿，促进角膜创伤愈合：大疱性角膜病变、迁延性角膜上皮缺损、外伤性角膜上皮损伤、角膜化学烧伤、热烧伤、角膜手术后等配合药物使用治疗性SCL。
- 药物缓释作用：利用SCL含水的性质，吸取贮留部分药液，然后缓慢释放出，以提高局部药物效能。如治疗青光眼、各种角膜感染、化学烧伤等。
- 多采用抛弃型SCL，硅水凝胶SCL。根据原发病配合用药。建议使用药监局批准的可用于治疗性应用的接触镜。
3、软性亲水接触镜分类
软性接触镜采用光学矫正原理，以矫正近视、远视、散光为目的的单焦点日戴软性接触镜（以下简称软性接触镜），可着色或不着色，常见材料为水凝胶、硅水凝胶等材料。该产品分类编码为 16-06-01 ，管理类别为 III 类。
4、临床试验方案设计
软性接触镜临床试验是前瞻性、随机对照临床试验，临床试验建议在两个及以上医疗器械临床试验机构中进行。对照用医疗器械应选择境内已经批准上市的同类产品，应考虑其主要功能原理与受试产品一致，配戴方式一致，配戴周期相同，镜片材料相似，不建议采用历史对照或非平行对照。
试验组和对照组需采用统一的入选标准和排除标准，受试者应分别检查两眼，框架镜最佳矫正视力均能达到5.0。其他入选标准和排除标准的具体内容由临床试验负责单位具体讨论决定。
1.主要终点
戴镜有效率。其中有效定义为戴镜一周时分别检查两眼矫正视力均大于等于5.0（标准对数视力表）为“有效”。
2.次要终点
2.1有效性终点
框架镜最佳矫正视力、接触镜矫正视力、轴位稳定性（适用时）。可使用我国标准对数视力表检查受试者的框架镜最佳矫正视力和接触镜矫正视力（远用）并记录。
安全性终点
包括但不限于如下内容：
2.2.1眼部情况：在临床试验期间要求定期随访观察眼部的变化，包括：裸眼视力（远用）、眼睑、睑缘、泪膜、结膜、角膜、前房、虹膜、瞳孔、晶状体、眼底、眼压等，在临床观察期间需严密监控并记录临床并发症的发生，随访次数由申办者与研究者在研究方案中确定，原则上不能少于3次。
2.2.2镜片配适状态：初次配戴及定期随访中需观察镜片在眼表的位置（中心定位）、覆盖度、松紧度、活动度，并评价和记录其等级。
2.2.3镜片状态：在定期随访中观察镜片的污损情况如：沉淀、变形、变色、锈斑、划痕、破损等。
2.2.4屈光状态：屈光度和角膜曲率，应提供受试者戴镜前、后的屈光度变化（球镜度及柱镜度）和角膜曲率变化。
目前软性接触镜的临床常规疗效评价指标可参考附件1和附件2。
根据对照用软性接触镜的相应指标的循证医学相关资料做出检验假设并计算样本量。同时，样本量的确定与选择的假设检验类型（优效、非劣效、等效性检验）及I、II类错误和具有临床意义的界值（疗效差）有关，同时还应考虑预计排除及临床失访的病例数。
临床试验样本量的确定应当符合临床试验的目的和统计学要求，并且完成所有访视的受试者不应少于本指导原则中规定的最低样本量。目前，软性接触镜产品的有效性、安全性的评估均应采用临床上通用的评价标准，每个评价病例应该是完整的双眼数据，临床试验最终完成总样本量不少于120例，非劣效界值不大于10%，试验组不少于60例。
不同产品的临床试验随访时间不完全一致，随访时间的确定应该具有医学文献资料支持，要有医学共识。
目前，软性接触镜的临床试验至少应分别于戴镜当天和戴镜1周、1个月、3个月进行随访观察。（可结合试验产品的临床观察具体情况设定更为频繁的观察时间）。
1.统计描述
人口学指标、基线数据一般需选择合适的统计指标（如均数、标准差、中位数等）进行描述以比较组间的均衡性。
主要评价指标在进行统计推断时，需同时进行统计描述。值得注意的是，组间差异无统计学意义不能得出两组等效或非劣效的结论。
次要评价指标通常采用统计描述和差异检验进行统计分析。
2.假设检验和区间估计
在确定的检验水平（通常为双侧0.05）下，按照方案计算假设检验的检验统计量及其相应的P值，做出统计推断，完成假设检验。对于非劣效性试验，若P≤α，则无效假设被拒绝，可推断试验组非劣效于对照组。对于优效性试验，若P≤α，则无效假设被拒绝，可推断试验组临床优效于对照组。对于等效性试验，若P1≤α和P2≤α同时成立，则两个无效假设同时被拒绝，推断试验组与对照组等效。
亦可通过构建主要评价指标组间差异置信区间的方法达到假设检验的目的，将置信区间的上限和/或下限与事先制定的界值进行比较，以做出临床试验结论。按照方案中确定的方法计算主要评价指标组间差异的（1-α）置信区间，α通常选取双侧0.05。对于高优指标的非劣效性试验，若置信区间下限大于-∆（非劣效界值），可做出临床非劣效结论。对于优效性试验，若置信区间下限大于∆（优效界值），可做出临床优效结论。对于等效性试验，若置信区间的下限和上限在（-∆，∆）（等效界值的劣侧和优侧）范围内，可做出临床等效结论。
对试验结果进行统计推断时，建议同时采用假设检验和区间估计方法。
3.基线分析
除试验器械及相应治疗方式外，主要评价指标常常受到受试者基线变量的影响，如疾病的分型和程度、主要评价指标的基线数据等。因此，在试验方案中应识别可能对主要评价指标有重要影响的基线变量，在统计分析中将其作为协变量，采用恰当的方法（如协方差分析方法等），对试验结果进行校正，以修正试验组和对照组间由于协变量不均衡而对试验结果产生的影响。协变量的确定依据以及相应的校正方法的选择理由应在临床试验方案中予以说明。对于没有在临床试验方案中规定的协变量，通常不进行校正，或仅将校正后的结果作为参考。
4.中心效应
在多个中心开展临床试验，可在较短时间内入选所需的病例数，且样本更具有代表性，结果更具有推广性，但对试验结果的影响因素更为复杂。
在多个中心开展临床试验，需要组织制定标准操作规程，组织对参与临床试验的所有研究者进行临床试验方案和试验用医疗器械使用和维护的培训，以确保在临床试验方案执行、试验器械使用方面的一致性。当主要评价指标易受主观影响时，建议采取相关措施（如对研究者开展培训后进行一致性评估，采用独立评价中心，选择背对背评价方式等）以保障评价标准的一致性。尽管采取了相关质量控制措施，在多中心临床试验中，仍可能出现因不同中心在受试者基线特征、临床实践（如手术技术、评价经验）等方面存在差异，导致不同中心间的效应不尽相同。当中心与处理组间可能存在交互作用时，需在临床试验方案中预先规定中心效应的分析策略。当中心数量较多且各中心病例数较少时，一般无需考虑中心效应。
在多个中心开展临床试验，各中心试验组和对照组病例数的比例需与总样本的比例基本相同。当中心数量较少时，建议按中心进行分层设计，使各中心试验组与对照组病例数的比例基本相同。
（八）其他注意事项
软性接触镜的临床试验应采用标准的方法检查视力，在临床试验中推荐使用标准对数视力表。如在多家临床机构进行临床试验，不同的临床试验机构间使用的视力表须一致。同时涉及屈光度检查时，均应以受试者主觉验光值（包括球镜度及柱镜度）为准，客观验光数值（包括球镜度及柱镜度）应记录并作为参考。
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